声明：1）本文系原创，转载须经作者同意并包括原文链接 2）【】中数字是文末参考文献号 3）不妥及争议之处欢迎留言探讨。
制药企业要想产品走出国门，国际化质量管理体系必不可少。随着国内越来越多的药企试图出海，具有国际化药品质量管理体系也随即成为其竞争优势，尤其是CDMO公司。然而，如何才能打造国际化药品质量管理体系却成为许多药企的困扰。
提到药品质量管理体系，人们往往首先想到的是公司的质量体系文件，包括公司质量手册，质量管理策略、标准操作规程（SOP）及记录等。这些体系文件则常常会根据ISO9001质量管理体系的文件架构设置。也有的药企会按照美国FDA六大质量系统来构架公司的质量体系文件。许多公司甚至不惜重金购买整套的质量管理体系文件。
然而仅仅有一套质量管理体系文件并不意味着一个公司就具备了药品质量管理体系。实际上，药品质量管理体系还必须具有体系文件之外的必要元素。
美国FDA于2006年9月发布了“Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations药品CGMP法规之质量体系方法”【1】。该文件指出了药品生产质量管理体系的四大要素，即管理层职责、 资源配置、制造运营和评价活动。
这四大要素分别涵盖下列具体内容：
A. 管理层职责包括领导力，组织架构，建立体系及政策、规程和计划，审核质量体系运行
B. 资源配置包括具有充足的资源，人员及人员发展，厂房设施及外购服务
C. 制造运营包括设计和开发产品及工艺，考察工艺输入，运营及监测以及不合格处理
D. 评价活动则包括分析数据指出趋势，进行内审，风险管理，纠正预防措施（CAPA）和支持改进
欧盟GMP第一章《质量管理体系》【2】，其基本框架包括：
A. 高层管理人员及其责任
B. 质量保证体系
C. 资源配置
D. 产品质量回顾
E. 质量风险管理
最权威的药品质量管理体系指南莫过于ICH Q10 《药品质量管理体系》【3】。
Q10中药品质量管理体系的要素包括：
A. 管理层职责
B. 工艺效能和产品质量监控
C. 纠正措施/预防措施（CA/ PA）
D. 变更管理制度
E. 管理评审
综上可结论：不同监管机构对质量管理体系的要求有许多共同的要素，包括履行管理层职责，配置资源，评价或监测体系的运行以及支持持续改进。可见监管机构对于质量管理体系的要求不仅限于是否具有质量体系文件。当然，也不能没有质量体系文件，否则无法承载这些质量管理体系的要素。也就是说，质量体系文件是必要条件，而非充分条件。
国际化的药品质量管理体系之标志则是体系文件的实施。所谓实施，通俗地讲就是“落地”。落地意味着既要有体系文件也要确保这些文件得以实施。体系文件的实施需要上述的质量管理体系要素的支持，即履行管理层职责，配置资源，评价或监测体系的运行以及支持持续改进。
建立体系文件是国际化质量管理体系不可缺少的一步。通常，试图国际化的药企都会具备相应的质量管理体系文件，问题是许多药企的体系文件并没有真正落实，而所谓真正落实就是：这些体系文件真正起到了规范、指导药品生产工艺操作和确保产品质量的作用。质量体系文件的建立和其实施会存在“两层皮”的情况，即体系文件是一套；而实际操作又是另一套。这是质量体系国际化的最大障碍。
确认质量是否体系是否国际化的试金石往往是质量审核（audit），尤其是FDA和EMA的审核。质量审核必然会查看体系文件，这或许是某些药企在建立质量体系时肯花重金购买一整套的质量体系文件的原因之一。然而，国际化的质量审核官更关注企业的体系文件是否被执行。这就是为什么没有遵照公司的SOP操作一直是FDA审计最常见的发现项。
按照公司的SOP操作是国际化质量体系文件落地实施的最基本要求。这个要求听起来简单，实施起来并非那么简单，需要两个重要前提。一是各级领导层的重视和支持；二是要有全员参与。按照SOP操作不可避免地会限制操作人员的随意性。操作随意性乃人之天性；克服的最佳方法是把规范的人员行为（即克服了操作随意性）与公司奖惩制度挂钩。这就需要公司领导层的重视和支持，制定目标和确立方向。
质量体系本身的特点决定了其实施必须依靠全员参与。全员参与则需要时间、人力，即资源配置。唯有公司领导层才能够调动资源。因此，履行管理层职责和管理层对质量体系的重视程度是有效的国际化质量管理体系的最重要因素。
能够确保质量体系文件的真正实施仅仅是国际化质量管理体系的基础。接下来则是证明质量体系文件实施、运行的有效性。质量体系运行效果必须通过收集数据、分析数据、找出趋势来确定。这就是为什么质量体系运行的监测是国际化质量管理体系的要素。内审（self-inspection）就是对体系运行的把脉。其他对质量体系运行的监测主要包括对产品质量的回顾，监测客户反馈以及总结体系运行中存在的问题（偏差，测试不合格（OOS）等），而这些活动又往往会通过管理评审（management review）的形式进行。
国际化的质量管理体系必须支持体系的持续改进，这是国际化质量管理体系的重要因素。不断改进的方法很多，最常用的就是CAPA。CAPA通常被翻译为“纠正预防措施”，包含两层含义。一是对发生的问题进行纠正，目的是避免同样的问题再次发生。这通常是体系文件执行过程中出现的问题，如偏差，OOS，客户投诉，市场反馈等。通过对这些事件的调查，找到原因，针对其原因实施相应的措施（measures），避免同样的问题再次发生，从而起到体系自我完善的作用。
CAPA的另一层含义是积极主动地寻找机会，采取措施，把潜在的问题控制在萌芽中，使其不发生。这被称为预防措施（PA）。最典型的PA就是通过趋势分析，发现不良倾向，及时采取措施纠偏，避免造成损失。例如，通过对过去月度的批次溶解度数据进行分析，发现近期产品溶出度明显低于之前批次的溶出度水平。根据对产品和工艺的理解和经验，对产品制粒步骤的参数进行了调整（仍验证范围内的调整），使得后序产品批次的溶出度得以改善，避免了可能出现的OOS。
如果将CAPA理解为质量体系的自我完善机制，那么，外界变化（change）则是质量体系持续改进的外源驱动力。外界变化可能来自法规更新，新知识发现，监管趋势等，如：新法规的出台，新行业标准或指南的发布，药典标准或检测方法的更新，行业新知识或事件。例如2018年的亚硝酸盐（Nitrosamine）污染事件影响了全行业，有效的国际化质量体系会及时根据该类事件的严重性，分析其与本公司的相关性，并采取必要的整改措施，包括必要的产品检验。再比如，美国FDA关于数据可靠性（DI）的审计在2014年前后就已经发出了明显的信号。有效的质量管理体系需要及时捕捉这些动向，并调整公司体系文件及工作重点，避免在后续几年遭受重创。
打造国际化质量管理体系不仅需要一整套的体系文件，还需要确保体系文件的落地实施。质量体系文件的实施需要质量管理体系要素的支持。这些要素包括履行管理层职责，配置资源，评价或监测体系的运行以及支持持续改进。
管理层重视是打造有效国际化质量管理体系的最重要要素。管理层必须制定质量目标，配置足够的人员、设备、厂房以及时间和培训确保全员参与。
国际化的质量管理体系的有效性必须被监测（monitoring）。监测活动包括自检，产品质量回顾，体系运行及趋势分析等。
有效的质量管理体系还需要具备良好自我完善和适应外界变化的能力。对体系运行中的不良事件如偏差、OOS、客户投诉等的调查，确立根本原因，采取相应的CAPA，是质量体系自我完善的机制；而关注行业变化，采取必要的措施，调整工作重点，则是体系持续改善的外源驱动力。
有效的质量管理体系就像是一个有机生命体。管理层重视就像是其大脑，决定了质量管理体系的方向。配置充足的资源就像是五脏六腑，其正常运行为整个有机体提供不可缺少的能量源。而良好的自我完善和适应外界变化机制则像是四肢，不断地将整个有机体攀升到新的制高点。
参考文献
【1】 FDA Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations，accessed in Jan2024, https://www.fda.gov/media/71023/download
【2】 EU GMP Chapter 1, Pharmaceutical Quality System, accessed In Jan2024, https://health.ec.europa.eu/system/files/2016-11/vol4-chap1_2013-01_en_0.pdf
【3】 ICH Q10 PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM, accessed in Jan2024, https://database.ich.org/sites/default/files/Q10%20Guideline.